После смерти Джейкоба выжившие оказываются в 2007 году, где остров меняется на глазах, а Лже-Локк принимает облик дымового монстра и собирает вокруг себя союзников. Джек, Кейт, Сойер, Саид, Бен, Хёрли, Джин и другие пытаются понять, кому можно доверять и зачем их снова втянули в борьбу за остров. Параллельно история переносится в альтернативную реальность: рейс приземляется в Лос-Анджелесе, но судьбы пассажиров складываются совсем иначе. Джек ищет гроб отца, Кейт бежит от закона, а Клэр оказывается рядом с ней.

Джек, Кейт и Хёрли ищут способ разобраться с новой угрозой острову.
Сойер покидает Других и вступает в опасную игру Лже-Локка.
Саид и Бен оказываются по разные стороны борьбы за власть.
Джин, Десмонд и Клэр сталкиваются с переменами в своих судьбах.

Этот сезон заметно мрачнее и сосредоточен не столько на выживании, сколько на выборе, вере и цене свободы. Авторы раскрывают новые правила острова, историю его защитников и смысл кандидатского списка, но не превращают загадки в сухую энциклопедию. Линии 2007 года и альтернативной реальности постепенно перекликаются, возвращая знакомых героев в непривычные роли. Здесь много разговоров о вине и втором шансе, однако напряжение держится и на погонях, столкновениях с Другими и постоянной угрозе дымового монстра.